Las soluciones inyectables se utilizan ampliamente en la práctica terapéutica. Para su preparación, se utilizan varias formas de dosificación: soluciones, suspensiones, emulsiones, polvos, tabletas, masas porosas, disueltas inmediatamente antes de la administración parenteral. La producción de dichos medicamentos se lleva a cabo teniendo en cuenta los requisitos de esterilidad, no pirogenicidad, ausencia de impurezas mecánicas y fisiología.
Esquema tecnológico
La tecnología de producción industrial de soluciones inyectables y medicamentos basados en ellas incluye varias etapas:
- Pre-procesos: preparación de ampollas, preparación de envases, viales, material de cierre, solventes, preparación de locales, filtros y personal.
- Producción directa de soluciones: dilución de sustancias medicinales, estabilizadores, conservantes y otros compuestos auxiliares; filtrando la solución.
- Ampollas: llenar ampollas, viales, sellarlos o encorcharlos.
- Esterilización.
- Prueba de fugas.
- Control de calidad.
- Escribir, etiquetar.
- Embalaje y etiquetado de envases.
Requisitos
Los requisitos principales para las soluciones de inyección son los siguientes:
- esterilidad (sin impurezas microbiológicas no especificadas en las especificaciones);
- no tóxico;
- pureza relativa a las impurezas mecánicas;
- no pirogénico (exclusión de productos de desecho de microorganismos o pirógenos);
- fisiológico.
La fisiología de las soluciones se entiende como una combinación de varios parámetros que las hacen posibles para su uso en humanos:
- isotonicidad (presión osmótica);
- isohidricidad (contenido de ciertos iones y oligoelementos);
- isoviscosidad;
- isoionicidad (constancia de la concentración de iones de hidrógeno, pH~7, 36).
Tales soluciones pueden ayudar al funcionamiento normal de células, tejidos y órganos y no provocan cambios patológicos en el cuerpo humano.
Condiciones asépticas
La preparación de soluciones inyectables se lleva a cabo con un alto grado de pureza del medio ambiente. Los requisitos para las condiciones asépticas están regulados por el estándar internacional GMP. La clasificación de la limpieza de locales industriales según este documento normativo se realiza en dos estados: con y sin personal de trabajo. Las habitaciones de Clase A son las más limpias.
Contenidolos componentes microbiológicos en dichas salas no deben exceder uno de cada cuatro parámetros (las unidades de medida se indican entre paréntesis):
- en el aire (unidades formadoras de colonias por m³3);
- deposición en oblea Ø90 mm (UFC para 4 horas de medidas);
- en placas de contacto Ø55 mm (UFC por 1 placa);
- en cinco dedos enguantados (CFU).
En las instalaciones del grupo A se realizan los siguientes tipos de trabajos de fabricación de soluciones inyectables:
- descarga de ampollas estériles (viales) y materiales de sellado;
- soluciones para derrames;
- conectando el producto;
- montaje de filtros para esterilización;
- muestreo de control.
Estabilidad
Bajo la estabilización de las soluciones inyectables se entiende su propiedad de mantener la composición y concentración de los componentes activos sin cambios durante el tiempo especificado por la vida útil estándar. Depende principalmente de la calidad de los disolventes y compuestos de partida. Las sustancias medicinales que forman parte de las soluciones deben tener la calificación HCh - "químicamente pura", ChDA - "pura para análisis" o GDI - "apta para inyección". Este indicador se indica en el paquete con el medicamento y en la documentación adjunta.
La estabilización de las soluciones de inyección en la tecnología de fabricación farmacéutica se puede mejorar de varias formas:
- Métodos físicos: saturación del agua de inyección con dióxido de carbono, llenado de ampollas enatmósfera de gas inerte.
- Mejora de la pureza de los componentes de partida: agua de inyección en ebullición y su enfriamiento rápido, recristalización, tratamiento con adsorbentes.
- Introducción de conservantes y estabilizadores antimicrobianos aceptables.
- El uso de tecnologías más modernas: sublimación, secado al vacío, soluciones no acuosas congeladas y otras.
En ambientes altamente alcalinos y ácidos, el proceso de esterilización puede intensificar los cambios químicos. Por lo tanto, para tales medicamentos, el uso de estabilizadores especiales es una medida inevitable.
Los siguientes tipos principales de estabilizadores para soluciones inyectables se utilizan en productos farmacéuticos:
- solución de ácido clorhídrico;
- hidróxido y bicarbonato de sodio;
- antioxidantes (para medicamentos que se oxidan fácilmente, como el ácido ascórbico);
- estabilizadores especiales (solución de glucosa y otros).
Garantía de esterilidad y pirogenicidad
Las principales fuentes de contaminación de medicamentos con componentes microbianos son los locales, equipos, partículas en el aire, personal, utensilios y materiales médicos, sustancias básicas y auxiliares, solventes. Los requisitos de las soluciones inyectables en cuanto a esterilidad (ausencia de microorganismos viables y sus esporas en ellas) se proporcionan mediante las siguientes medidas tecnológicas:
- filtrado;
- adsorción en adsorbentes;
- cumplimiento del régimen de temperatura;
- exposición del tiempo necesario durante la esterilización;
- observancia de normas asépticas en la producción;
- añadir agentes antimicrobianos.
Los pirógenos, cuando ingresan al lecho vascular, pueden causar fiebre en una persona. Esto se debe a la presencia de endotoxinas, que se encuentran en la pared celular de bacterias, hongos y virus.
Métodos de esterilización
La esterilización de las soluciones inyectables se lleva a cabo de varias maneras y depende de la composición química y las propiedades del fármaco inyectable:
- Térmica (vapor, aire). Casi todos los microorganismos patógenos mueren por la exposición al vapor húmedo. El tratamiento se realiza a la sobrepresión y la temperatura de 120-132°C. El principal método de procesamiento de soluciones inyectables es el autoclave en viales preesterilizados. La esterilización del aire se realiza con aire seco calentado a 200°C.
- Química (soluciones, gases). Para estos fines, el óxido de etileno y su mezcla con dióxido de carbono, freón, bromuro de metilo y otros compuestos se usan con mayor frecuencia; peróxido de hidrógeno, ácidos peracético y perfórmico.
- Filtrado. Este método se utiliza para soluciones sensibles a la temperatura y con el fin de limpiar las impurezas mecánicas. Una de las tecnologías de esterilización modernas más efectivas es la ultrafiltración a través de filtros de membrana.
- El método de radiación se lleva a cabo irradiando la solución. La fuente es un elemento radioisótopo o un haz de electrones.
Antioxidantes
La oxidación y el cambio en las propiedades de las soluciones inyectables tienen lugar bajo la influencia del oxígeno contenido en el aire de la ampolla o vial, la luz, la temperatura, la acidez del medio y otros factores. Para evitar que esto suceda, se realizan las siguientes actividades:
- introducción a los antioxidantes;
- uso de complexonas: sustancias orgánicas que unen iones metálicos en complejos estables solubles en agua;
- crear un nivel óptimo de acidez del medio;
- reducir la concentración de oxígeno en la ampolla;
- uso de envases a prueba de luz.
Los principales requisitos para las soluciones inyectables con antioxidantes son los siguientes:
- inofensividad de las sustancias utilizadas para estabilizar la oxidación;
- posibilidad de aplicación en la concentración mínima;
- seguridad de los productos metabólicos;
- buena solubilidad.
Todos los tipos de antioxidantes se dividen en dos grandes grupos:
- directos - agentes reductores, cuyo poder oxidante es muy superior al de las sustancias medicinales para las que se utilizan;
- indirectos (anticatalizadores), impurezas aglutinantes en forma de cationes metálicos que estimulan los procesos oxidativos.
El primer grupo incluye sustancias con el siguiente mecanismo de acción:
- frenar la formación de radicales (aminas aromáticas, fenoles, naftoles);
- hidroperóxidos destructivos (compuestos con átomos de S, P, N);
- interrumpiendo la cadena de oxidación en la etapa de formación de radicales alquilo (yodo molecular, quinonas, nitrocompuestos).
Los antioxidantes más utilizados son sustancias como: derivados del fenol, sulfito y metabisulfito de sodio, aminas aromáticas, rongalit, trilon B, tocoferoles, analgin, aminoácidos, unitiol, ácidos carboxílicos e hidroxi polibásicos (cítrico, salicílico, tartárico), tiourea, cisteína y otros compuestos.
Conservantes
Los conservantes son excipientes que sirven para formar la estabilidad microbiológica de las soluciones inyectables. Los microorganismos y sus productos metabólicos que ingresan a la inyección provocan oxidación, hidrólisis y otras reacciones que afectan las sustancias activas. La elección del conservante depende principalmente de las propiedades químicas de los componentes del fármaco, el pH del medio y el método de aplicación del fármaco. Se introducen en la composición de productos sanitarios tanto multidosis como monodosis. El uso de conservantes no reemplaza los requisitos asépticos.
Existe la siguiente clasificación de sustancias de este grupo (su concentración permisible se indica entre paréntesis):
- Por tipo de acción: bacteriostático - alcohol feniletílico (0,5%), mertiolato, parahidroxibenzoato de metilo, benzoico, ácidos sórbicos y otros; bactericida - fenoles, cresoles.
- Por propiedades químicas: inorgánico - agua que contiene iones de plata (1-10 mg/l); organometálico - mertiolato (0,02%),acetato de fenilmercurio (0,02 %), nitrato de fenilmercurio (0,004 %); orgánico - aceites esenciales (anís, laurel, lavanda y otros), alcoholes (feniletilo, bencilo - 2%), hidroxibenceno (0,5%), ésteres de ácido benzoico (0,5%), ácidos orgánicos (benzoico, sórbico - 0, 2%).
Los siguientes requisitos básicos se aplican a los conservantes:
- ausencia de efecto tóxico, sensibilizante e irritante en la concentración aplicada;
- amplio espectro antimicrobiano;
- buena solubilidad;
- sin interacción química con otros componentes de la solución y el envase;
- estabilidad a diferentes valores de acidez media y temperatura;
- sin efecto sobre las propiedades organolépticas (color, transparencia).
No se permiten conservantes en inyectables como:
- intracavitario;
- intracardíaca;
- intraocular;
- tener acceso al líquido cefalorraquídeo;
- formulaciones con una dosis única de más de 15 ml.
Agua para inyecciones
El agua con un alto grado de purificación se utiliza para la preparación de soluciones de inyección a base de agua. Los dispositivos modernos para su producción incluyen varias etapas de procesamiento:
- limpieza previa;
- ósmosis inversa;
- desionización;
- filtración (o ultrafiltración y esterilización ultravioleta).
El agua lista para formas farmacéuticas inyectables se almacena después de la destilación durante no más de un día enviales cerrados en condiciones asépticas para evitar la entrada de microorganismos. Para aquellos medicamentos que no prevean esterilización, use agua esterilizada para inyección, vertida en ampollas de plástico o vidrio.
Disolventes no acuosos
Las siguientes composiciones se utilizan como disolventes no acuosos en la fabricación de soluciones inyectables:
- Aceites grasos individuales (melocotón, albaricoque, almendra y otros). Se obtienen por deshidratación y posterior prensado en frío de las semillas. El índice de acidez de los aceites no debe ser superior a 2,5, ya que un valor superior provoca irritación de las fibras nerviosas.
- Disolventes mixtos. Incluyen mezclas de aceites vegetales y codisolventes (oleato de etilo, propilenglicol, benzoato de bencilo, ésteres de glicerol, alcohol bencílico). Su ventaja sobre el grupo anterior es un gran poder de disolución. Tales formulaciones se utilizan en la producción de inyecciones con sustancias poco solubles (hormonas, vitaminas, antibióticos y otras).
Las desventajas de los solventes aceitosos para inyecciones incluyen:
- mayor viscosidad;
- dolor en el lugar de la inyección;
- absorción prolongada de la composición;
- efectos secundarios: desarrollo de lipogranuloma (un foco de inflamación crónica).
Tipos de paquetes
Se utilizan varios tipos de envases para las soluciones:
- ampollas (su tamaño puede ser de 0,3 a 500 ml);
- viales (principalmente para fármacos antibacterianos y organoterapéuticos, soluciones de alta viscosidad);
- tubos con dos tapones;
- tubos de jeringa con aguja;
- recipientes y recipientes de plástico.
Las soluciones inyectables en ampollas ocupan el segundo lugar en prevalencia después de las tabletas. Produce 2 tipos de ampollas: abiertas y selladas. Estos últimos son de gran importancia, ya que al ser sellados, la solución queda completamente aislada del medio ambiente, lo que permite fabricar medicamentos con una larga vida útil.
Producción de ampollas
La mayoría de las veces, las ampollas de vidrio se utilizan para envasar soluciones para inyección e infusión. Existen dos requisitos principales para sus propiedades físicas y químicas:
- Transparencia para un fácil control visual del contenido (sin sedimentos, impurezas mecánicas, deterioro).
- Resistencia química.
El vidrio de cuarzo tiene el mejor rendimiento en relación con este último indicador, pero tiene un punto de fusión muy alto: 1.800 °C. Para mejorar sus cualidades tecnológicas se añaden los siguientes compuestos:
- óxidos de sodio y potasio que reducen la refractariedad;
- CaO y MgO para mejorar la resistencia química;
- óxido de aluminio y óxido de boro para una mejor soldadura y prevención de grietas.
Cuando entra en contacto con agua y soluciones inyectables, el silicato de sodio se elimina de la superficie de la ampolla de vidrio y se forma una película que consiste en ácido silícico. especialmente fuertelos compuestos alcalinos corroen el vidrio. Para formulaciones medicinales que son más sensibles a los cambios de pH (p. ej., alcaloides), solo se utiliza vidrio de clase 1.
Las fábricas farmacéuticas modernas producen ampollas para soluciones inyectables utilizando la siguiente tecnología:
- calibración de tubos de vidrio (clasificados por diámetro, longitud y curvatura);
- lavado en cámara con agua hirviendo o en baño ultrasónico;
- secado con aire caliente filtrado;
- cortar tubos, moldearlos en una máquina formadora de vidrio o en una máquina semiautomática;
- tratamiento térmico (recocido en hornos) para eliminar tensiones residuales;
- un juego de ampollas en casetes, su lavado múltiple externo e interno (jeringa, ducha, ultrasonido).
Control
La calidad de las soluciones inyectables se comprueba mediante varios parámetros:
- transparencia;
- color;
- ausencia de impurezas mecánicas (controlada dos veces - antes y después de la esterilización);
- autenticidad (análisis químico de la composición cuantitativa de las sustancias principales y auxiliares);
- pH;
- endotoxina, esterilidad (control de agua para inyección, productos farmacéuticos intermedios y finales);
- volumen de llenado del recipiente;
- embalaje hermético.
Compruebe si hay inclusiones mecánicas producidas visualmente. Dado que este método es subjetivo, el error de verificación es alto y asciende a alrededor del 30%. La ausencia de partículas se controla a su vez sobre un fondo negro.(polvo de vidrio, partículas insolubles, fibras finas de filtros) y sobre blanco (color, inclusiones oscuras, integridad general).
El principal tipo de contaminación de las soluciones inyectables es el polvo de vidrio (hasta el 80% del total). Se forma en las siguientes etapas de fabricación:
- producción de ampollas;
- capilares cortados;
- tratamiento térmico.
Las partículas de vidrio de menos de 1 micra penetran a través de las paredes de los vasos sanguíneos y luego en casi todos los tejidos y órganos. Además de vidrio, las soluciones de inyección pueden contener inclusiones de metal, caucho, plástico, que se deben a su ingreso desde las superficies de los equipos, contenedores, del personal de servicio.
En la etapa preparatoria, las ampollas y viales se rechazan si no cumplen los requisitos de fabricación. El control de las soluciones de inyección se lleva a cabo en cada etapa del proceso tecnológico. La estanqueidad, la calidad del sellado y el tapado de los contenedores se verifican de varias maneras:
- aspirar;
- soluciones indicadoras (para inyección a base de agua);
- solución jabonosa (inyección a base de aceite);
- por el resplandor del gas dentro del recipiente de inyección como resultado de la ionización bajo la acción de un campo eléctrico.
