Los interferones recombinantes son un grupo de medicamentos antivirales que se utilizan con fines terapéuticos y profilácticos. Estas proteínas biológicamente activas se sintetizan de forma natural en las células humanas en respuesta a la penetración de agentes extraños. En la medicina moderna, estos medicamentos son reconocidos como los más efectivos y seguros para el tratamiento de enfermedades virales.
Clasificación
En microbiología, hay más de 20 tipos de interferones (IFN), que difieren en propiedades y estructura biológica. Los medicamentos basados en ellos se clasifican de la siguiente manera:
- Por tipo de ingrediente activo: o alfa-interferón (o leucocito); o beta-interferón (fibroblastos); o gamma-interferón (inmune); o interferón lambda.
- Según el método de obtención: o natural, obtenido a partir de leucocitos de sangre humana; o interferón humano recombinante, producido sintéticamente (mediante ingeniería genética).
Los interferones alfa y beta se combinan en la familia Itipo debido a la similitud de sus funciones en el cuerpo y las mismas secuencias de aminoácidos. Los interferones gamma y lambda se aíslan en tipos separados II y III, respectivamente. La primera generación de proteínas naturales tenía un gran inconveniente: requería el uso de materias primas escasas (sangre de donante) y un alto grado de purificación de proteínas extrañas. Esto llevó a su alto costo y baja eficiencia. Los interferones alfa recombinantes ocupan actualmente una posición destacada entre los fármacos de este tipo en cuanto al grado de estudio y amplitud de aplicación en la práctica médica.
Características
Además de la clasificación anterior, estas proteínas difieren en subtipos. Entonces, la categoría de interferones alfa 2 recombinantes incluye al menos 24 subtipos que difieren entre sí en 24 genes. No son completamente idénticos en estructura primaria.
A diferencia de los interferones alfa, la modificación beta está codificada por un solo gen conocido. Ambos tipos de proteínas son activadas por virus y utilizan los mismos receptores en su mecanismo de acción sobre otras células.
El subtipo de interferón alfa-2b recombinante humano difiere del alfa-2a en dos residuos de aminoácidos en la estructura. El resto (y hay más de cien en total) son iguales. Por lo tanto, las enfermedades para las que se utilizan, así como los efectos secundarios, son los mismos, pero la reacción del organismo (producción de anticuerpos) es diferente.
Los interferones naturales leucocitarios también se clasifican según el grado de purificación:
- Nativa, caracterizada por limpieza superficial ylo más cerca posible de la materia prima original. Tienen el mayor potencial de efectos inmunobiológicos.
- Concentrado, altamente purificado. Se utilizan con mayor frecuencia en los casos en que se debe administrar una dosis única grande. La homogeneidad de la composición de estos preparados alcanza el 90%.
- Combinado. Se obtienen con métodos de limpieza suaves. La presencia de citocinas adicionales dificulta la estandarización de estas sustancias. Al mismo tiempo, debido a este factor, tienen un mayor efecto inmunomodulador, lo que contribuye a la expansión de su alcance.
El interferón humano recombinante contiene una proteína monoespecífica. Pertenece a uno de los subtipos. El tipo b1a en preparaciones de interferón alfa recombinante se caracteriza por una forma glicosilada (adición no enzimática de residuos de azúcar a moléculas de proteínas orgánicas), y b1b no está glicosilado. Estos interferones tienen una composición homogénea en un 98 %.
Estas características de las proteínas naturales y las sintetizadas artificialmente determinan la diferencia en su campo de aplicación. Los interferones recombinantes tienen efectos antivirales y antitumorales predominantes. En natural es inmunomodulador, existiendo además una mayor actividad frente a patologías bacterianas y purulento-sépticas.
Preparaciones de interferón recombinante
Los más utilizados de este grupo de medicamentos son los siguientes:
- interferón alfa 2a: "Reaferon","Viferon", "Roferon", "Interal";
- interferón alfa 2b: "Intron-A", "Laifferon", "Peginterferon", "Infagel", Inrek;
- interferón alfa 2c: "Berofor";
- beta-interferón: "Interferón-beta-1a", "Fron", "Rebif", "Avonex", "Betaseron", "Betaferon";
- gamma-interferón: "Aktimmun", "Gammaferon", "Ingaron", "Imukin".
Enfermedades
Los interferones recombinantes son activos en el tratamiento de enfermedades como:
- patologías dermatológicas: herpes genital, verrugas, condilomas, papilomatosis, culebrilla;
- enfermedades oftálmicas: inflamación de la córnea del ojo causada por infección herpética o por adenovirus (reducción de la duración de la enfermedad, aumento de los períodos interrecurrentes);
- enfermedades infecciosas agudas de las vías respiratorias superiores: influenza, SARS (prevención de emergencia para personas de riesgo, así como para fines médicos);
- patologías del sistema hepatobiliar: hepatitis viral B, C en forma aguda y crónica (efecto clínico pronunciado, reducción de la mortalidad hasta un 60%);
- SIDA: normalización de la inmunidad, reducción de la gravedad de la enfermedad en más de la mitad de los pacientes; riesgo reducido de sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA;
- otras patologías: CMVI (infección por citomegalovirus), que se produce en el contexto de estados de inmunodeficiencia (los interferones se utilizan para suprevención), así como después de operaciones de trasplante; panencefalitis esclerosante (inflamación del cerebro).
Estas preparaciones se caracterizan por un espectro universal de actividad antiviral. A diferencia de los agentes quimioterapéuticos, no conducen a la aparición de formas resistentes de patógenos, sino que afectan los factores de la inmunidad natural innata.
Historial de descubrimientos
Los interferones se descubrieron hace casi 50 años. Los primeros fármacos se obtuvieron de la sangre de donantes. Para hacer esto, las células sanguíneas fueron tratadas con virus, luego de lo cual comenzaron a producir proteínas con propiedades protectoras. El interferón así obtenido era muy eficaz, pero su producción a gran escala se veía obstaculizada por la escasez de materias primas. Por ejemplo, para obtener la cantidad de medicamento necesaria para tratar a 1 paciente con cáncer, fue necesario recolectar sangre de 200 donantes.
A mediados de los años 80 del siglo XX surgieron los primeros requisitos previos para la obtención de interferones recombinantes sintéticos. El rápido desarrollo de la ingeniería genética en estos años condujo a la creación de una nueva tecnología: la introducción del gen apropiado en colonias de células bacterianas de Pseudomonas putida que pueden multiplicarse rápidamente. Esto permitió la síntesis de interferón alfa 2b recombinante humano a escala industrial. El primer fármaco creado en la URSS se llamó Reaferon.
En los años siguientes, se llevaron a cabo estudios exhaustivos en animales sobre este fármacoel tema de las propiedades teratógenas y tóxicas. Las pruebas han confirmado su seguridad para el feto y la ausencia de diferencias entre los efectos secundarios del interferón artificialmente sintetizado y el natural.
Posteriormente, se comenzó a utilizar la bacteria E. coli para obtener interferón recombinante, ya que produce esta sustancia con mayor rapidez. El primer fármaco obtenido sobre su base se llamó "Reaferon-EC" (de la abreviatura del nombre en latín de este microorganismo Escherichia coli). Estas bacterias también se utilizan en la producción más moderna de interferones recombinantes.
Principio de funcionamiento
Los interferones son un tipo de mediadores biológicos que activan el sistema inmunitario humano. Contribuyen al reconocimiento y supresión de la información genética alienígena. Con la introducción de virus en la célula, después de unos minutos, la cantidad de patógenos aumenta muchas veces. Se propagan más, afectan a las células sanas y se multiplican de nuevo. Este proceso ocurre especialmente rápido en la etapa inicial de la enfermedad, ya que durante este período el cuerpo humano no puede producir la cantidad necesaria de interferón.
Gracias a estas proteínas, se desencadena la síntesis de una serie de enzimas, anticuerpos y otros componentes de la defensa inmunitaria. Como resultado, las células se vuelven inmunes a los virus. También se distinguen los siguientes mecanismos en los que intervienen los interferones:
- estimulación de macrófagos, su activación para absorber células afectadas no viables;
- inhibición del crecimiento y destrucción de células anormales(efecto antitumoral);
- impacto en los inmunocitos (linfocitos producidos en la médula ósea), las principales células del sistema inmunitario: células NK, linfocitos T, monocitos, macrófagos y granulocitos; estimulación de su citotoxicidad no específica;
- activación de la síntesis de proteínas que aumentan la resistencia de las células a agentes extraños, la transferencia de estas proteínas a las células vecinas;
- iniciar una cascada de reacciones que estimulan la producción de factores antiinflamatorios (efecto antiinflamatorio);
- activación de la síntesis de IFN propio, lo que reduce el tiempo de recuperación.
La acción antiviral especialmente brillante es típica de los interferones recombinantes alfa 2b, 2a y beta. Bloquean la producción de proteínas virales e impiden la reproducción de patógenos. Una de las ventajas importantes de los medicamentos basados en ellos es la mínima toxicidad y la posibilidad de prescribir en la infancia.
Síntesis
La obtención de interferones recombinantes se realiza por etapas:
- aislamiento de ARN mensajero después de la activación de la producción de interferón en cultivo bacteriano;
- síntesis de ADN complementario a partir de ARN;
- incrustar el ADN obtenido en la etapa anterior en vectores plasmídicos: moléculas de ADN extracromosómicas capaces de copiarse de forma independiente dentro de las células bacterianas y responsables de la producción de proteínas;
- obtención de ADN recombinante;
- síntesis de clones de microorganismos productores de interferón;
- reproducción de bacteriascultivos en medio nutritivo;
- aislamiento de células bacterianas por centrifugación;
- precipitación de proteínas de interferón de la solución;
- purificación de interferón recombinante mediante cromatografía de afinidad u otros métodos.
La propagación del cultivo de clones se lleva a cabo en condiciones industriales en reactores, y las etapas anteriores, en laboratorios. Los IFN recombinantes se producen fuera del cuerpo humano, el gen del interferón humano está incrustado en su material genético.
Existen varios cultivos bacterianos de los que se obtienen estas proteínas. A continuación se muestra de qué está hecho el interferón alfa 2b recombinante:
- Escherichia coli (la acumulación del producto ocurre intracelularmente);
- la bacteria del heno Bacillussubtilis (que libera interferones en el medio ambiente);
- Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa;
- Hongos de levadura Saccharomycopsis fibuligera.
El último tipo de productores tiene las siguientes ventajas sobre los demás:
- posibilidad de utilizar medios de cultivo económicos;
- separación fácil al separar;
- alto rendimiento del proceso (más de 10 veces en comparación con otros);
- el proceso de agregar grupos de carbohidratos, similar en mecanismo al de las células animales.
Emitir formularios
Los interferones recombinantes 2b, 2a y beta están disponibles en las siguientes formas de dosificación:
- soluciones inyectables;
- liofilizados;
- gotas y películas paraojo;
- soluciones orales;
- velas y microclysters para administración rectal y vaginal;
- ungüentos;
- geles;
- pastillas;
- aerosoles;
- vesículas esféricas (liposomas).
IFN alfa recombinante
Los interferones alfa sintéticos son totalmente compatibles con las proteínas naturales. Desempeñan un papel importante en el desencadenamiento de la respuesta inmunitaria en el cuerpo humano, activan la producción de citocinas importantes, median entre la inmunidad innata y la adaptativa y proporcionan "memoria" inmunológica.
La siguiente tabla muestra las principales características de algunas preparaciones de interferón recombinante de este tipo:
| Nombre | Tipo | Emitir formulario | Indicaciones |
| "Reaferon-ES" | Alfa 2a | Liofilizado para solución inyectable y uso tópico, ampollas y viales |
Adultos:
Niños mayores de 1 año:
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| "Viferón" | Alfa 2a | Ovulos rectales |
Adultos y niños:
En recién nacidos:
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| "Roferón-A" | Alfa 2a | Tubo de jeringa |
Patologías virales:
Trastornos del sistema linfático:
Tumores:
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| "Interal-P" | Alfa 2a | Liofilizado para solución inyectable |
Adultos:
Niños:
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| "Intron-A" | Alfa 2b | Solución para inyecciones intravenosas y s/c |
Enfermedades virales y malignas:
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| "Laifferon" | Alfa 2b | Solución para inyección intramuscular e instilación en el ojo | Similar a "Interal-P" |
| "Infagel" | Alfa 2b | Gel en tubos para uso externo | Tratamiento de herpes, prevención de influenza y SARS |
| "Rialdirón" | Alfa 2b | Liofilizado para administración IM e IV | Enfermedades descritas para Intron-A, así como encefalitis transmitida por garrapatas, micosis fungoide y síndrome de Cesari |
| "Berofor" | Alfa 2c | Gotas para los ojos en pipetas capilares | Infecciones oculares virales |
Drogas de lo nuevogeneraciones son alfa-IFN pegilado (o conjugado), que se caracterizan por una acción prolongada. Muestran una alta eficacia en el tratamiento de la hepatitis viral. Estos incluyen Pegasys (IFN-α-2a) y Pegintron (interferón recombinante humano 2b).
IFN beta recombinante
Entre los interferones beta, actualmente se distinguen 2 subtipos: b1a (glucosilado) y b1b (no glicosilado). Además de los efectos antivirales e inmunomoduladores, afectan el sistema nervioso y se usan para tratar la esclerosis múltiple. Los fármacos se administran por vía subcutánea o intramuscular. Se ha demostrado clínicamente que la reducción de la frecuencia de exacerbaciones de la enfermedad se produce en casi un tercio, pero aún no existen criterios claros para evaluar la eficacia.
El mecanismo de acción de tales fármacos se basa en los siguientes fenómenos:
- Unión de interferones con receptores específicos en la superficie celular, activando así la producción de proteínas con efectos antivirales, antitumorales y antiinflamatorios.
- Disminución del número de nuevos focos de lesiones cerebrales escleróticas y cambios atróficos en sus tejidos (confirmado por datos de resonancia magnética).
- Inhibición de la división de leucocitos y su migración al área de inflamación al reducir la producción de enzimas proteolíticas.
- Mayor degradación del interferón gamma, que juega un papel importante en el desarrollo de la esclerosis múltiple.
gamma recombinante-IFN
En Rusia, el interferón gamma recombinante se produce principalmente como parte del fármaco "Ingaron". Se utiliza en el tratamiento de enfermedades como:
- gripe (incluida la gripe porcina);
- otitis media (forma de aerosol de la droga);
- enfermedad granulomatosa;
- osteopetrosis (osteosclerosis familiar congénita);
- hepatitis viral crónica B, C;
- SIDA;
- tuberculosis pulmonar;
- patologías oncológicas;
- infecciones urogenitales;
- herpes genital y culebrilla;
- VPH;
- prostatitis crónica.
La forma de aerosol del interferón gamma recombinante humano también se usa para la prevención de la influenza (irrigación de la nariz y la nasofaringe). Esta sustancia bloquea la producción de polipéptidos responsables del desarrollo de cambios fibróticos en el tejido hepático y pulmonar.
Efectos secundarios
Cuando se trata con interferones alfa y gamma, el síndrome seudogripal se observa con mayor frecuencia como efectos secundarios. Incluye funciones como:
- aumento de la temperatura corporal;
- dolores de cabeza y musculares;
- relajarse;
- debilidad.
Estos síntomas suelen aparecer durante la primera o segunda semana de tratamiento. Se pueden eliminar reduciendo la dosis.
Los siguientes efectos secundarios son menos comunes:
- indigestión;
- deterioro del sueño;
- trombocitopenia;
- disminución del nivel de leucocitos ensangre;
- intoxicación por hormona tiroidea.
Cuando se toman interferones beta, también pueden ocurrir los siguientes fenómenos negativos:
- hipertensión;
- taquicardia;
- arritmia;
- dolor de corazón;
- insuficiencia cardiaca;
- disminución de la inteligencia;
- trastornos mentales: depresión, ideación suicida, despersonalización, ataques epilépticos.
