En una serie de enfermedades hemolíticas, las patologías que causan una predisposición anormal de la sangre a formar coágulos de sangre forman un grupo especial. La mayor capacidad para coagular puede ser adquirida o de naturaleza genética. Según las estadísticas, las causas más comunes de trombofilia hereditaria son mutaciones en los genes F2 y F5, uno de los cuales se denomina "factor de Leiden".
El aumento de la coagulopatía congénita siempre se asocia con anomalías en la cantidad o la estructura de las proteínas involucradas en la coagulación de la sangre. En el caso de la mutación de Leiden, se debe a un cambio en la composición de aminoácidos de la protrombina, que es codificada por el factor de coagulación F5.
Mutación de Leiden: ¿qué es?
En medicina, algunas enfermedades se nombran según la causa de su aparición. En este caso, la naturaleza del nombre de la patología indica que la mutación de Leiden es una violación asociada con un cambio anormal enparte del genotipo humano. Fenotípicamente, se manifiesta en la síntesis de una forma anormal de uno de los factores de coagulación, lo que conduce a un cambio en la homeostasis hacia un aumento de la coagulación de la sangre.
Así, la mutación de Leiden es una enfermedad hereditaria, expresada en una predisposición a la formación de coágulos anormales que obstruyen los vasos sanguíneos, y se debe a un cambio en el gen que codifica el factor FV. La manifestación sintomática de este defecto es característica solo para un pequeño número de portadores de la patología, pero el riesgo de trombosis aumenta en todos.
La frecuencia de ocurrencia de la mutación del gen F5 (Leiden) es la misma para hombres y mujeres. Este defecto hereditario es la causa de la trombosis en el 20-60% de los casos. Entre toda la población europea, el 5% de las personas tienen la mutación de Leiden.
Características generales de la mutación
La mutación de Leiden se manifiesta en el polimorfismo del gen F5, que se expresa en la sustitución de uno de los nucleótidos por otro. En este caso, la adenina se reemplaza por guanina en la posición G1691A de la secuencia molde. Como resultado, al final de la transcripción y traducción, se sintetiza una proteína cuya estructura principal difiere de la versión original (correcta) en un aminoácido (la glutamina reemplaza la arginina). Parecería una ligera diferencia, pero es precisamente esto lo que provoca la desregulación de la coagulación sanguínea.
Para comprender la relación entre la conversión de aminoácidos en la proteína F5 y la hipercoagulabilidad, es necesario comprender cómo se forma un coágulo. El punto clave de este proceso es la conversión del fibrinógeno en fibrina, que está precedida por toda una cadena de reacciones.
¿Cómo se forma un coágulo?
La formación de un trombo se basa en la polimerización del fibrinógeno, lo que lleva a la formación de una red tridimensional ramificada de filamentos de proteína en la que se atascan las células sanguíneas. Como resultado, se forma un coágulo que obstruye el vaso. Sin embargo, las moléculas de fibrinógeno comienzan a conectarse entre sí solo después de la activación proteolítica, que lleva a cabo la proteína trombina. Es esta proteína la que actúa como palanca de giro en el circuito de coagulación de la sangre. Sin embargo, la trombina normalmente está presente en la sangre en forma de su precursor, la protrombina, que requiere toda una cadena de reacciones sucesivas para activarse.
Las proteínas involucradas en esta cascada se llaman factores de coagulación. Tienen designaciones romanas según el orden de su descubrimiento. La mayoría de los factores son proteínas. Los activadores para cada eslabón siguiente en la cadena de reacciones son los anteriores.
El lanzamiento de la cascada de la coagulación comienza con la entrada del factor tisular en el vaso. Luego se activan varias proteínas a lo largo de la cadena, lo que finalmente conduce a la conversión de protrombina en trombina. Cada etapa de la cascada puede suspenderse como resultado de la acción del inhibidor correspondiente.
Factor V
El factor V es una proteína plasmática globular formada en el hígado e involucrada en el proceso de coagulación. Esta proteína es diferentellamado proacelerina.
Antes de la activación de la trombina, la proteína FV tiene una estructura monocatenaria. Después de la escisión proteolítica con la eliminación del dominio D, la molécula adquiere la conformación de dos subunidades conectadas por enlaces no covalentes débiles. Esta forma de proacelerina se conoce como FVa.
La proteína FV activada actúa como una coenzima para el factor de coagulación Xa, que convierte la protrombina en trombina. Proaccelerin sirve como catalizador para esta reacción, acelerándola 350.000 veces. Por lo tanto, sin el factor V, la etapa final de la cascada de la coagulación llevaría mucho tiempo.
Mecanismo de la acción patológica de las mutaciones
La proteína FV normal es inactivada por la proteína C, que entra en juego cuando es necesario detener la coagulación. El factor C se une a un sitio FVa específico y lo convierte en la forma FV, deteniendo la catálisis de la formación de trombina. En presencia de la mutación de Leiden se sintetiza una proteína que no es susceptible a la acción de la proteína C (APC), ya que la sustitución del aminoácido se produce precisamente en el sitio de interacción con el inhibidor. Como resultado, el factor Va no se puede desactivar, lo que reduce en gran medida la eficacia de la regulación negativa necesaria para detener la formación de un coágulo de sangre y posteriormente licuarlo.
Por lo tanto, podemos concluir que la mutación de Leiden es una patología que se manifiesta a través de la resistencia a la actividad anticoagulante y, por lo tanto, aumenta el riesgo de trombosis. Este fenómeno se llama proteína-C-resistencia.
Propiedades de la proteína mutante
Además de la resistencia a la proteína C, el polimorfismo del gen F5 confiere a la proteína sintetizada sobre su base dos propiedades más:
- capacidad para mejorar la activación de la protrombina;
- aumento de la actividad del cofactor en relación con la inactivación de la proteína FVIIIa, que interviene en la inhibición de la coagulación.
Así, el factor V mutante actúa simultáneamente en dos direcciones. Por un lado, inicia el proceso de coagulación de la sangre y, por otro, evita que las proteínas reguladoras lo detengan. Pero son precisamente los mecanismos de supresión (supresión) los que protegen al cuerpo de las manifestaciones patológicas de muchas reacciones fisiológicas (por ejemplo, las inflamatorias).
Por lo tanto, podemos decir que la mutación de Leiden es un fenómeno hereditario que interrumpe la regulación negativa de la coagulación sanguínea, lo que aumenta el riesgo de coágulos sanguíneos anormales que son perjudiciales para el funcionamiento normal del cuerpo. Con tal patología, uno de los factores de la coagulación siempre está activo.
Sin embargo, cada segundo y la formación generalizada de coágulos de sangre en tales personas todavía no ocurre, ya que muchas proteínas están involucradas en la coagulación de la sangre, interconectadas entre sí y con sistemas de regulación. Por lo tanto, la interrupción del trabajo de un factor no conduce a una falla radical de todo el mecanismo de inhibición de la coagulación. En cualquier caso, el factor V no es una palanca de control clave del sistema de coagulación.
Como consecuencia, argumentar que la mutación de Leiden es un trastorno genético que conduce inevitablemente a la trombofilia,incorrectamente, ya que la proteína no actúa directamente, sino indirectamente, a través de una violación del mecanismo de control negativo. Además de desactivar el factor V en el cuerpo, existen otras formas de detener el proceso de coagulación. Por lo tanto, la mutación de Leiden solo empeora la desactivación del sistema de coagulación y no lo destruye por completo.
Además, la patología se manifiesta solo cuando la formación de un coágulo de sangre ya se ha iniciado por cualquier causa. Hasta el comienzo de la cascada de la coagulación, la presencia de la proteína mutante no provoca ningún cambio en el organismo.
Patogénesis y síntomas
En la mayoría de los casos, la mutación de Leiden no presenta manifestaciones sintomáticas. El portador puede vivir en paz, sin siquiera sospechar su existencia. Pero a veces la presencia de una mutación conduce a la formación periódica de coágulos de sangre. En este caso, los síntomas dependerán de la ubicación de los coágulos de sangre.
El riesgo de desarrollar trombosis depende del número de genes F5 mutados. La presencia de una copia aumenta 8 veces la probabilidad de formación de coágulos anormales en comparación con el propietario del genotipo normal en este locus. En este caso, la mutación de Leiden se considera heterocigota. Si hay un homocigoto en el genotipo (dos copias del gen mutado), el riesgo de trombofilia aumenta hasta 80 veces.
La mayoría de las veces, la manifestación sintomática de la mutación de Leiden es provocada por otros factores de trombosis, que incluyen:
- disminución de circulación;
- patologías graves del sistema cardiovascular;
- estilo de vida sedentario;
- tomar terapia de reemplazo hormonal(HRT);
- operaciones;
- embarazo.
La coagulación anormal ocurre en el 10% de los portadores de mutaciones. La patología más común se manifiesta en la TVP (trombosis venosa profunda).
Trombosis venosa profunda
La trombosis venosa profunda se localiza con mayor frecuencia en las extremidades inferiores, pero también puede desarrollarse en el cerebro, los ojos, los riñones y el hígado. La aparición de coágulos de sangre en las piernas puede ir acompañada de:
- hinchazón;
- dolor;
- aumento de temperatura;
- rojez.
A veces, la TVP no es sintomática.
Trombosis venosa superficial
La trombosis de las venas superficiales con mutación de Leiden es mucho menos común que las venas profundas. Por lo general, se acompaña de enrojecimiento, fiebre y sensibilidad en el lugar del coágulo.
Formación de coágulos en los pulmones
La formación de un coágulo de sangre en los pulmones (de lo contrario, embolia pulmonar) es una de las manifestaciones peligrosas de la mutación de Leiden, acompañada de síntomas como:
- dificultad repentina para respirar;
- dolor en el pecho al inhalar;
- esputo con sangre al toser;
- taquicardia.
Esta patología es una complicación de la TVP y ocurre cuando un coágulo de sangre se desprende de la pared venosa y viaja a través del lado derecho del corazón hacia los pulmones, bloqueando el flujo sanguíneo.
Peligro de mutación durante el embarazo
Durante el embarazo, la mutación de Leidenacompañada de un pequeño riesgo de aborto espontáneo o parto prematuro. La frecuencia de tales fenómenos en mujeres con polimorfismo del gen F5 es 2-3 veces mayor. El embarazo también aumenta el riesgo de trombosis en las portadoras de la mutación.
Algunos estudios muestran que la presencia del factor Leiden aumenta la probabilidad de desarrollar el siguiente rango de complicaciones:
- preeclampsia (presión arterial alta);
- crecimiento fetal lento;
- separación prematura de la placenta de la pared uterina.
A pesar de estos riesgos, la mayoría de las mujeres con esta mutación tienen embarazos normales. El factor de Leiden incluso tiene una clara ventaja en la reducción de la probabilidad de una hemorragia posparto importante. Sin embargo, se recomienda que todas las mujeres con la mutación de Leiden tengan una estricta supervisión médica durante el embarazo.
Tratamiento de la enfermedad
El tratamiento de la mutación de Leiden se lleva a cabo solo en presencia de trombofilia y es sintomático. Es imposible excluir la causa de la enfermedad, ya que la medicina no tiene métodos que le permitan cambiar el genoma.
Las manifestaciones patológicas de la mutación de Leiden se eliminan tomando anticoagulantes. En el caso de trombosis recurrente, estos medicamentos se recetan regularmente.
